Публикации
Платиносодержащая химиотерапия при распространенном уротелиальном раке
1. Оптимальное число циклов платиносодержащей химиотерапии первой линии
Исторически при распространенном уротелиальном раке (УР) в первой линии лечения применялось до 6 циклов платиносодержащей химиотерапии. Однако современные ретроспективные данные не демонстрируют улучшения общей выживаемости (ОВ) при увеличении числа циклов сверх 4. В отсутствие доказанного преимущества более длительного лечения и с учётом кумулятивного профиля токсичности препаратов платины, проведение 4 циклов может рассматриваться как рациональный объём терапии, после которого целесообразно переходить к поддерживающей иммунотерапии.
Доказательная база:

  • Анализ базы данных RISC (Ретроспективное международное исследование, 2018) [1]
○
Данное исследование проанализировало карты 472 пациентов с мУР, получавших первую линию платиносодержащей ХТ. Сравнение 3-5 циклов (медиана 4) и 6-9 циклов (медиана 6) не выявило значимых различий в мОВ (ОР 1,02, 95% ДИ 0,78-1,33, p=0,91). Прямое сравнение 4 и 6 циклов также не показало статистически значимой разницы в мОВ (ОР 0,89, 95% ДИ 0,60-1,33, p=0,57), что свидетельствует об отсутствии преимущества более длительного лечения.
  • Ретроспективный анализ, Япония (2022) [2]
○
В исследование были включены 115 пациентов с мУР. Проведение ≥5 циклов платиносодержащей ХТ не продемонстрировало улучшения мОВ по сравнению с 4 циклами: в унивариантном анализе ОР 0,77 (95% ДИ 0,42-1,42; p=0,394), в мультивариантном анализе ОР 0,79 (95% ДИ 0,41-1,51; p=0,468). При этом ≤3 цикла ассоциировались с худшей выживаемостью.
  • Ретроспективный анализ, Япония (2024) [3]
○
Анализ данных 179 пациентов показал, что проведение 4 циклов платиносодержащей химиотерапии первой линии обеспечивает выживаемость, сопоставимую с 5-6 циклами лечения. У пациентов, достигших контроля над заболеванием после ≥4 циклов лечения, мОВ также не продемонстрировала статистически значимых различий между подгруппами, получившими 4 и 6 циклов. Это подтверждает отсутствие преимущества более длительного лечения.
Выводы:

  • По данным ретроспективных исследований, проведение более 4 циклов платиносодержащей химиотерапии первой линии не показало улучшения мОВ по сравнению с 4 циклами, независимо от используемого препарата платины (цисплатин или карбоплатин).
  • Контроль токсичности: Учитывая отсутствие выигрыша в выживаемости и потенциальный риск кумулятивной токсичности препаратов платины, 4 цикла можно рассматривать как разумный объём первой линии терапии.
  • Оптимизация последовательной терапии: 4 цикла позволяют своевременно перейти на поддерживающую терапию авелумабом (стандарт при достижении контроля над заболеванием) или вторую линию терапии при прогрессировании.
2. Сплит-доза: расширение пригодности к цисплатину
У значительной части пациентов с м/р и мУР отмечается снижение функции почек вследствие сопутствующих заболеваний, возрастных изменений или опухолевой обструкции мочевых путей. В таких случаях введение стандартной дозы цисплатина 70 мг/м2 может быть ограничено из-за повышенного риска нефротоксичности, что требует рассмотрения альтернативных режимов введения.
Сплит-доза цисплатина предполагает разделение стандартной дозы на два введения по 35 мг/м2 (обычно в дни 1 и 8 21-дневного цикла). Такой подход сохраняет суммарную дозовую интенсивность и может способствовать расширению применения цисплатина у пациентов с пограничной функцией почек за счёт потенциального снижения риска нефротоксичности (табл.1).
Доказательная база:

  • Систематический обзор клинических данных по применению сплит-дозы цисплатина (2024) [4]
○
В анализ включены 16 исследований пациентов с м/р и мУР, получавших сплит-дозу цисплатина в составе режима гемцитабин-цисплатин (GC). Показатели ЧОО, мВБП и мОВ при сплит-режиме были сопоставимы со стандартным режимом GC и режимами на основе карбоплатина. Полученные данные свидетельствуют о сохранении клинической эффективности сплит-дозы как стратегии расширения пригодности к цисплатину у отобранных пациентов.
  • Ретроспективное исследование Convince, Германия (2023) [5]
○
В исследование включены 188 пациентов с м/р и мУР, получавшие первую линию платиносодержащей терапии; 124 пациента получали схему GC: 27 в режиме сплит-дозы, 75 в стандартном режиме; 22 пациента получали схему гемцитабин-карбоплатин (GCb). Сплит-доза продемонстрировала сопоставимые показатели ЧОО и мВБП по сравнению со стандартным режимом; статистически значимых различий по мОВ не выявлено. Результаты поддерживают возможность применения сплит-режима без снижения клинической эффективности в условиях реальной практики.
Выводы:

  • Сплит-доза цисплатина может рассматриваться как допустимая стратегия расширения применения цисплатина у пациентов с м/р и мУР.
  • Доступные данные не свидетельствуют о снижении противоопухолевой эффективности по сравнению со стандартным режимом.
Практические заметки:

  • Режим сплит-дозы цисплатина не включен в действующие клинические рекомендации Минздрава РФ в качестве терапии первой линии больных м/р и мУР [7]. В инструкции по медицинскому применению цисплатина режим сплит-дозы также не регламентирован [11]. В связи с этим в клинической практике применение сплит-дозы целесообразно оформлять решением врачебной комиссии.
3. Редукция дозы: индивидуализация терапии
В клинической практике при м/р и мУР снижение функции почек или развитие токсичности могут ограничивать возможность применения полной дозы цисплатина. В таких ситуациях может рассматриваться редукция дозы как стратегия индивидуализации терапии, сопровождающаяся уменьшением суммарной дозовой интенсивности (табл.1).
Доказательная база:

  • Ретроспективный анализ, Япония (2021) [8]
○
Исследование включило 151 пациента с мУР, получавших первую линию терапии в режиме GC с редукцией дозы в зависимости от функции почек (100%, 75% или 50%). Значимых различий по выживаемости между группами не выявлено. В многофакторном анализе снижение дозы цисплатина не было связано с ухудшением прогноза (≥75% vs <75%: ОР 0,917; 95% ДИ 0,597-1,411; p=0,695). Авторы делают вывод, что редукция дозы при почечной дисфункции не приводила к ухудшению онкологических исходов.
  • Ретроспективный анализ, Япония (2022) [9]
○
В исследование было включено 105 пациентов с м/р и мУР, получавших первую линию терапии: полную дозу GC (n=41), редуцированную дозу (n=27) или GCb (n=37). Статистически значимых различий по мВБП и мОВ между группами не выявлено. В многофакторном анализе редукция дозы цисплатина не была связана с ухудшением общей выживаемости (ОР 1,11; 95% ДИ 0,59-2,03).
  • Ретроспективный анализ, Япония (2025) [10]
○
Исследование 68 пациентов с м/р и мУР, получавших режим GC в полной дозе (n=40) или с редукцией до 75% (n=28). ЧОО была сопоставимой (50,0% vs 57,9%). В подгруппе пациентов с клиренсом креатинина 50-60 мл/мин различий по ответу также не выявлено. Частота тяжёлых нежелательных явлений, включая острое повреждение почек, была низкой и не различалась между группами. Авторы отмечают, что редукция дозы до 75% не сопровождалась ухудшением клинических исходов в данной когорте.
Выводы:

  • Редукция дозы цисплатина допустима у отобранных пациентов с нарушением функции почек.
  • Имеющиеся ретроспективные данные не свидетельствуют о снижении эффективности по сравнению с полной дозой.
Практические заметки:

  • Режим редуцированной дозы цисплатина не включен в действующие клинические рекомендации Минздрава РФ в качестве терапии первой линии м/р и мУР [7]. В связи с этим в клинической практике применение редуцированной дозы целесообразно оформлять решением врачебной комиссии.
Таблица №1. СКФ - параметры коррекции дозировки (RUSSCO) [13].
4. Гидратация и режимы введения цисплатина
4.1. Профилактика нефротоксичности:

Адекватная инфузионная поддержка и коррекция электролитных нарушений являются ключевыми компонентами профилактики цисплатин-индуцированной нефротоксичности. Оптимальный объём и продолжительность гидратации, а также необходимость дополнительной нефропротективной поддержки продолжают обсуждаться в клинической практике.
В систематическом обзоре 24 клинических исследований, оценивавших различные стратегии гидратации и суплементации для профилактики цисплатин-индуцированной нефротоксичности, показано, что кратковременная гидратация с низким объемом инфузии эффективна в профилактике цисплатин-индуцированной нефротоксичности [12] (табл.2).
Таблица №2. Рекомендации по гидратации и нефропротективной поддержке при терапии цисплатином.
4.2. Пример инфузионного режима GC:
Таблица №3. Режим введения схемы GC согласно протоколу RUSSCO [13].
5. Доступ к оплате по ОМС
5.1. Оплата по КСГ для схемы сплит-дозы† GC:

  • Согласно п.4.2.1. Методических рекомендаций по способам оплаты медицинской помощи за счет средств ОМС от 20.02.2026 г. - схема лекарственной терапии считается выполненной полностью и оплачивается в полном объеме при проведении лечения в полном соответствии с одной из схем лекарственной терапии, указанных в «Группировщике».
  • В «Группировщике» 2026 г. представлены схемы сплит-дозы GC для дневных и круглосуточных стационаров:
† Режим сплит-дозы цисплатина не включен в действующие клинические рекомендации МЗ РФ, необходимо решение врачебной комиссии.
5.2. Оплата по КСГ для редуцированной дозы‡ цисплатина:

  • Согласно п.4.2.1. Методических рекомендаций по способам оплаты медицинской помощи за счет средств ОМС от 20.02.2026 г. - в случае снижения дозы химиотерапевтических препаратов, схема лекарственной терапии считается выполненной полностью и оплачивается в полном объеме, если снижение дозы произведено согласно инструкции по применению к химиотерапевтическому препарату или в соответствии с клиническими рекомендациями, в том числе в связи усилением токсических реакций или с тяжестью состояния пациента.
  • В «Группировщике» 2026 г. представлены схемы GC для дневных и круглосуточных стационаров:
* Схема sh1316 (GC цикл 21 день) не включена в действующие клинические рекомендации МЗ РФ;
‡ Режим редуцированной дозы цисплатина не включен в действующие клинические рекомендации МЗ РФ, необходимо решение врачебной комиссии.
Аббревиатуры:

ХТ – химиотерапия; мОВ – медиана общей выживаемости; мУР – метастатический уротелиальный рак; м/рУР – местно-распространенный уротелиальный рак; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; мВБП – медиана выживаемости без прогрессирования; ЧОО – частота объективных ответов; GC – гемцитабин + цисплатин; GCb – гемцитабин + карбоплатин; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; мЭкв – миллиэквивалент; р-р – раствор; мл – миллилитр.

Cноски:

  1. В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.
  2. Апрепитант не входит в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для его назначения требуется решение врачебной комиссии.
  3. При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.
  4. В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
  5. В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.
  6. Перед началом введения цисплатина необходимо убедиться, что у пациента было мочеиспускание. Многофакторный анализ показал, что добавки магния значительно снижают риск нефротоксичности в 3,8 раза в течение первого цикла (p<0,001) и в 4,3 раза во всех циклах (p<0,001).
  7. Согласно ряду ретроспективных исследований назначение маннитола не снижает частоту нефротоксичности, гипомагниемии и гипокалиемии. При этом мы рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении маннитола при увеличении дозы цисплатина ≥100 мг/м2 или при задержке жидкости >1 литра, наличии предсуществующей артериальной гипертензии, развитии острого почечного повреждения, снижении СКФ на фоне ранее проведенной цисплатин-содержащей химиотерапии.
Источники:
  1. Sonpavde GP, Mariani L, Lo Vullo S, et al. Impact of the Number of Cycles of Platinum Based First Line Chemotherapy for Advanced Urothelial Carcinoma. J Urol. 2018; 200(6): 1207−1214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30 012 366/.
  2. Yamamoto S, et al. A retrospective study on optimal number of cycles of the first-line platinum-based chemotherapy for metastatic urothelial carcinoma. Urol Oncol. 2022; 40(5): 194. e7−194.e14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34 856 169/.
  3. Minato A, et al. Optimal Number of Cycles of First-line Platinum-based Chemotherapy in Advanced Urothelial Carcinoma. Urol Oncol. 2024; 42(7). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38 936 900/.
  4. O’Dwyer R, Musat MG, Gulas I, et al. Split-dose cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: a systematic literature review and network meta-analysis. Clin Genitourin Cancer. 2024; 22(6): S1558−7673(24)00147−2. doi: 10.1016/j.clgc.2024.102 176. https://doi.org/10.1016/j.clgc.2024.102 176.
  5. Schlack K, Machtens S, Kubin T, et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma in Germany: retrospective CONVINCE study. J Cancer Res Clin Oncol. 2025; 151: 100. doi: 10.1007/s00432−025−6 131-y. https://doi.org/10.1007/s00432−025−6 131-y.
  6. O’Dwyer R, Junker S, Szulkin R, Kienzle S, Kearney M, Sridhar SS. Split-Dose Cisplatin Use, Eligibility Criteria, and Drivers for Treatment Choice in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Results of a Large International Physician Survey. Cancers. 2025; 17(3): 509. doi: 10.3390/cancers17030509. https://doi.org/10.3390/cancers17030509.
  7. Ассоциация онкологов России. Рак мочевого пузыря. Клинические рекомендации. 2023. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2023/11/rak-mochevogo-puzyrya_23.pdf.
  8. Murakami Y, Fukushima H, Kobayashi M, et al. Oncological outcomes of dose-reduced gemcitabine plus cisplatin in cisplatin-ineligible patients with metastatic urothelial carcinoma. BJUI Compass. 2021; 2(6): 322−330. doi: 10.1002/bco2.138. https://doi.org/10.1002/bco2.138.
  9. Sugimoto K, Hatakeyama S, Tanaka T, et al. Comparison of full-dose gemcitabine/cisplatin, dose-reduced gemcitabine/cisplatin, and gemcitabine/carboplatin in patients with advanced urothelial carcinoma: a real-world study. BMC Urol. 2022; 22: 177. doi: 10.1186/s12894−022−1 139−9. https://doi.org/10.1186/s12894−022−1 139−9.
  10. Yamamoto S, Nakagawa T, Hori S, et al. Reassessing cisplatin eligibility in urothelial carcinoma: a retrospective study on dose reduction strategies. Cureus. 2025; 17(4): e82261. doi: 10.7759/cureus.82 261. https://doi.org/10.7759/cureus.82 261.
  11. Инструкция по медицинскому применению Цисплатин-Келун Казфарм ЛП-№(7 946)-(РГ-RU), 2024. https://grls.pharm-portal.ru/grls/82c3eb77−701b-4cdf-90ab-891f10f797f3?filters%5Binn%5D%5Binns%5D%5B0%5D%5Bid%5D=b694ed56-aadb-4298−810b-309ce02c002d&filters%5Bis_active%5D=true&sort%5Breg_date%5D=desc#dosageForms.
  12. Crona D et al. Cisplatin-Induced Nephrotoxicity: Prevention and Management. The Oncologist. 2017; 22(5): 609−619. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5423518/.
  13. Протоколы противоопухолевой лекарственной терапии RUSSCO: Гемцитабин 1250 мг/м2+ цисплатин 75 мг/м2. https://ld.russco.org/Protocols/ShowProtocol/4d7ea82d-3ae2−450b-b81b-6257b1fa94c3.
Чтобы ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препарата Бавенсио® (авелумаб), отсканируйте QR-код
Инструкция по медицинскому применению препарата Бавенсио® (авелумаб). РУ: ЛП-№(004677)-(РГ-RU)-200224.

Материал предназначен для медицинских (фармацевтических) работников.
© ООО «Мерк»: 115054, Москва, ул. Валовая, д.35. Тел. +7 (495) 937-33-05. Веб-сайт: www.merckgroup.com/ru-ru. Почта: russia@merckgroup.com. Официальный сайт Мерк «Онкология в России»: https://merck.oncology.ru/.

RU-AVE-02311