Публикации

мРМП: переосмысление безнадежности

Рак мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 10 место в структуре общей онкологической заболеваемости и 7-е место среди самых распространенных опухолей у мужчин (9-е и 6-е место в РФ, соответственно). Число новых зарегистрированных случаев РМП в РФ в 2020 г. составило 17962 случаев, что составляет около 3% среди всех диагностированных злокачественных новообразований, в то время как смертность от данной патологии зафиксирована на уровне 1,98% [1].

Необходимо отметить, что РМП является одним из самых агрессивных злокачественных новообразований во всем мире [2].

На местнораспространенный и метастатический РМП приходится от 5 до 10% всех диагностированных опухолей, что напрямую коррелирует с худшим прогнозом показателей общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) [3].

Терапия первой линии метастатического РМП (мРМП) основывается на комбинациях платиносодержащих химиотерапевтических агентов, в первую очередь цисплатина, в качестве первоначального выбора, обеспечивающих медиану ОВ 13,8 мес, и до сих пор является «золотым стандартом» первой линии в лечении пациентов с уротелиальным раком [4].

Однако, согласно эпидемиологическим данным мировой популяции больных, около 50% имеют противопоказания к назначению цисплатина (критерии Гальского): ECOG статус ≥ 2, СКФ < 60 мл/мин, нарушение слуха > 2 степени, периферическая полинейропатия > 2 степени или сердечная недостаточность III класса по критериям NYHA [5]. В реальной практике этот показатель еще ниже: около 20% получат терапию цисплатином. [6]

Для данной категории больных доступным является режим химиотерапии (ХТ) с включением карбоплатина и гемцитабина, демонстрирующий медиану ОВ в пределах 9 мес. [7].

Частота объективного ответа на платиносодержащую ХТ остается достаточно высокой и составляет 40-50% [8,9], а контроля над заболеванием удается достичь в 65-75% случаев [10-12]. К сожалению, длительность ответа на ХТ с включением прапаратов платины остается достаточно низкой (6-8 месяцев) [13-15]. Исследование иммуноонкологических препаратов (группа ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ)) стало новой эффективной опцией лечения таких пациентов [16,17].

Белок PD-1 является рецептором на поверхности Т-клеток и способен связываться со своими лигандами PD–L1 и PD–L2, что способствует ингибированию противоопухолевого ответа. Терапевтическое блокирование PD-1/PD-L1 способствует восстановлению последнего.

Ингибиторы ИКТ демонстрируют более высокую эффективность при лечении опухолей с высокой мутационной нагрузкой, к числу которых относится РМП. Данный механизм связан с выраженным Т-клеточно-опосредованным противоопухолевым иммунным ответом, вызванным большей доступностью антигенов, которые способны улучшить противоопухолевый иммунный ответ [18,19].

В 2016г атезолизумаб стал первым ингибитором PD-L1, который продемонстрировал высокие показатели объективного ответа (23%), благодаря результатам, полученным в ходе исследования II фазы IMvigor 210 [20,21]. Данные этого исследования обосновали одобрение в ускоренном порядке FDA и EMA использования атезолизумаба в качестве препарата первой линии у пациентов с распространенным уротелиальным раком, которые не соответствовали критериям для проведения химиотерапии на основе цисплатина [20].

Однако, в 2018 году одобрение ограничено пациентами с противопоказанием к цисплатину с PD-L1+, или пациентами, которым не подходят никакие платиносодержащие режимы ХТ независимо от статуса PD-L1 [22,23].

В многоцентровом рандомизированном исследовании 3 фазы IMvigor130 ранее не леченые пациенты с мУР получали терапию атезолизумабом в монорежиме и в комбинации с платиносодержащей ХТ (цисплатин/карбоплатин). Медиана ОВ составила 15,7 мес. (13,1–17,8) в группе атезолизумаба в монорежиме, 16,1 мес. (13,9–18,9) в группе комбинации атезолизумаба и ХТ и 13,4 мес. (12,0–15,2) в группе стандартной ХТ (ОР 0,83; 95% ДИ 0,69-1,00; р=0,027) [13,14].

Стоит отметить, что результаты не пересекли исходно заданную промежуточную границу эффективности для статистической значимости (р=0.007). При оценке медианы ВБП в общей популяции в группе иммунохимиотерапии составила 8,2 (6,5-8,3) мес. против 6,3 (6,2-7,0) мес. в группе стандартной ХТ (ОР 0,82; 95% ДИ 0,70-0,96; р=0,007). На данный момент комбинация атезолизумаба с платиносодержащей ХТ отсутствует в международных клинических рекомендациях NCCN и ESMO [24,25]. В России показание зарегистрировано[26].

Вслед за результатами атезолизумаба были опубликованы данные исследований с другими ингибиторами ИКТ: пембролизумаб, дурвалумаб и ниволумаб [27-29].

Так, в рандомизированном открытом исследовании 3 фазы KEYNOTE-361 у пациентов с мРМП изучали пембролизумаб в монорежиме или в комбинации с ХТ в качестве терапии 1-й линии. Полученные результаты не продемонстрировали улучшения ВБП в группе пембролизумаба в сочетании с ХТ по сравнению с ХТ.

В показателях медианы ОВ был отмечен незначительный тренд в сторону увеличения в группе пембролизумаба+ХТ по сравнению с ХТ. По причине отсутствия статистической значимости событий в первичных конечных точках добавление пембролизумаба к платиносодержащей ХТ в настоящее время не должно использоваться в качестве 1-й линии лечения мРМП [27].

В исследовании 3 фазы DANUBE изучали анти-PD-L1 ингибитор дурвалумаб как в монорежиме, так и в сочетании с тремелимумабом (моноклональным CTLA-4-антителом) по сравнению с ХТ в качестве 1-й линии терапии пациентов с мРМП. Первичной конечной точкой была ОВ в сравнении между группами монотерапии дурвалумабом и ХТ в популяции пациентов с высокой экспрессией PD-L1 и между группами дурвалумаб+тремелимумаб и ХТ в общей популяции пациентов. Несмотря на уровень экспрессии PD-L1 достоверной разницы в медиане ОВ среди вышеперечисленных групп достигнуто не было. Использование дурвалумаба в качестве 1-й линии лечения мРМП по итогу не принято [28].

Применение ингибиторов ИКТ в вышеизложенных протоколах не показало достоверного преимущества иммуноонкологической терапии в монорежиме над ХТ в общей популяции больных [27,28, 30]. Однако стоит отметить, что, в зависимости от уровня экспрессии PD-L1, в разной степени были зарегистрированы тенденции в пользу иммуноонкологической терапии. Так, например, в подгруппе пациентов с гиперэкспрессией которые получали атезолизумаб, медиана ОВ еще не достигнута, а в группе с ХТ составила 17,8 мес (ОР 0,68; 95% ДИ 0,43–1,08) [13].

Учитывая многообещающие результаты исследования CheckMate-032, в котором ниволумаб индуцировал хорошие показатели ЧОО, ВБП и ОВ у пациентов с мРМП, как в монорежиме, так и в комбинации, в качестве препарата 2-й линии терапии, в 2017 г. начато исследование CheckMate-901. В данном протоколе ниволумаб в монорежиме или в комбинации с ипилимумабом (моноклональным CTLA-4-антителом) рассматривается в качестве схемы 1-й линии терапии у пациентов с мРМП [29].

В настоящее время наиболее перспективным выглядит использование ниволумаба в качестве адъювантной терапии у больных с мышечно-инвазивным РМП, особенно если на дооперационном этапе проводили неоадъювантную ХТ [30].

В 2020г. опубликованы данные исследования III фазы JAVELIN Bladder 100, в котором изучалась эффективность применения PD-L1 ингибитора авелумаба у пациентов с неоперабельным местнорастпространенным или метастатическим УР, заболевание которых не прогрессирововало после 4–6 курсов платиносодержащей ХТ в 1-ой линии терапии. Далее пациенты были рандомизированны в две группы: поддерживающая терапия авелумабом с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) либо только НПТ [31].

Первичной конечной точкой была заявлена ОВ, оцениваемая среди всех пациентов, подвергшихся рандомизации в общей популяции, и среди пациентов с положительной экспрессией PD-L1. Вторичными конечными точками были ВБП, ЧОО, безопасность и переносимость. Важно отметить, что конечные точки оценивали от начала рандомизации пациентов в группы авелумаб+ НПТ либо НПТ.

В 2022 году на конгрессе ASCO GU были представлены обновленные данные с медианой наблюдения более 38 месяцев. Медиана ОВ в общей популяции составила 23.8 мес в рукаве авелумаба+ НПТ и 15.0 мес. в рукаве только НПТ (ОР0.76, 95% ДИ 0.631-0.915; р=0.0036). Показатели ОВ через 2 года составили 49,8% в группе, получавшей авелумаб + НПТ vs 38,4% в группе, получавшей только НПТ. Среди пациентов с PD-L1+ опухолями, медиана ОВ составила 30.9 мес в рукаве авелумаба+ НПТ и 18.5 мес. в рукаве только НПТ ( ОР0.69, 95% ДИ 0.521-0.901; р=0.0064).

Показатели ОВ через 2 года составили 58% в группе, получавшей авелумаб + НПТ vs 42,6% в группе, получавшей только НПТ. ОВ была дольше при поддерживающей терапии авелумабом в 1 линии, несмотря на то, что большая часть пациентов в группе только НПТ получали последующую терапию (авелумаб + НПТ, 52,9%; НПТ, 72,0%), особенно ингибиторами PD-1/PD-L1 (11,4% vs 53,1%) [32].

Медиана ВБП в общей популяции составила 5,5 мес. в группе авелумаба+ НПТ и 2,1 мес. в контрольной группе (ОР0.54, 95% ДИ 0.457-0.645; p<0.001), а в PD-L1-позитивной популяции 7.5 мес. и 2,8 мес. (ОР0.46, 95% ДИ 0.360-0.588; p<0.001), соответственно. Трехлетняя ВБП составила 15,9 % vs 5,3%, соответственно, в общей популяции и 22% vs 5,6%, соотвественно, в PD-L1-позитивной популяции [32].

Нежелательные явления (НЯ)3-й степени, связанные с лечением, встречались у 16,6% пациентов в группе авелумаба. Иммуноопосредованные НЯ были выявлены у 29,4% пациентов, получавших авелумаб, 3-й степени – у 7%. Иммуноопосредованных НЯ 4-й степени или летальных исходов не зарегистрировано. Любые НЯ, приведшие к прекращению терапии авелумабом, возникли у 11,9% пациентов. По оценке самими пациентами не отмечено ухудшения состояния в группе поддерживающей терапии авелумабом [32].

Таким образом, платиносодержащая ХТ с последующей поддерживающей терапией авелумабом – единственный режим, который достоверно изменил общую выживаемость пациентов с распространенным РМП.
В настоящее время авелумаб одобрен FDA, ЕМА и включен в международные клинические рекомендации с 1 категорией доказательности в качестве поддерживающей терапии мРМП у пациентов с местнорастпространенным или метастатическим РМП, заболевание которых не прогрессирововало после платиносодержащей ХТ в 1 линии терапии.





Список литературы:
  1. IARC, Cancer Today. Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. 2022 [access date March 2022].
  2. Antoni S. et al. Bladder cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. Eur. Urol. 2017;71:96–108. doi: 10.1016/j.eururo.2016.06.010.
  3. Miller KD et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J Clin 2019;69(5):363–85.
  4. Von der Maase H. et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18(17):3068–77. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.17.3068. PMID: 11001674.
  5. Galsky MD, et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer “unfit” for Cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2011 Jun 10;29(17):2432-8. doi: 10.1200/JCO.2011.34.8433.
  6. Sonpavde G. et al. Cisplatin-ineligible and chemotherapy-ineligible patients should be the focus of new drug development in patients with advanced bladder cancer. Clin Genitourin Cancer. 2014 Apr;12(2):71-3. doi: 10.1016/j.clgc.2013.11.016. Epub 2013 Nov 14.
  7. Sonpavde G. et al. Second-line systemic therapy and emerging drugs for metastatic transitionalcell carcinoma of the urothelium. Lancet Oncol 2010;11(9):861–70. DOI: 10.1016/ S1470-2045(10)70086-3. PMID: 20537950.
  8. Polo S.H. et al. Vinflunine maintenance therapy versus best supportive care after platinum combination in advanced bladder cancer: A phase II, randomized, open label, study (MAJA study, SOGUG 2011-02)—Interim analysis on safety. J. Clin. Oncol. 2014;32:359. doi: 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.359.
  9. Bellmunt J. et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J. Clin. Oncol. 2009;27:4454–4461. doi: 10.1200/JCO.2008.20.5534.
  10. von der Maase H, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol. 2000 Sep;18(17):3068-77. doi: 10.1200/JCO.2000.18.17.3068.
  11. Dogliotti L, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced transitional cell carcinoma of the urothelium: results of a randomized phase 2 trial. Eur Urol. 2007 Jul;52(1):134-41. doi: 10.1016/j.eururo.2006.12.029.
  12. De Santis M, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol. 2012 Jan 10;30(2):191-9. doi: 10.1200/JCO.2011.37.3571.
  13. Davies ID, et al. Updated overall survival (OS) analysis of atezolizumab (atezo) monotherapy vs chemotherapy in untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC) in IMvigor130. Cancer Res (2021) 81 (13_Supplement): CT040; https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2021-CT040.
  14. Galsky M.D. et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2020;395:1547–57. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30230-0.
  15. Powles T, et al. KEYNOTE-361 Investigators. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):931-945. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00152-2.
  16. Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treat. Rev. 2017;54:58–67. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007.
  17. Pierantoni F. et al. Immunotherapy and urothelial carcinoma: An overview and future prospectives. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2019;143:46–55. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.005.
  18. Samstein R.M. et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat. Genet. 2019;51:202–206. doi: 10.1038/s41588-018-0312-8.
  19. Aggen D.H., Drake C.G. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: A moving target. J. Immunother. Cancer. 2017;5:94. doi: 10.1186/s40425-017-0299-1.
  20. Rosenberg J.E. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: A single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387:1909–1920. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4.
  21. Balar A.V. et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: A single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389:67–76. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2.
  22. EMA Press release June 2018. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-restricts-use-keytruda-tecentriq-bladder-cancer.
  23. FDA news release May 2018. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-limits-use-tecentriq-and-keytruda-some-urothelial-cancer-patients.
  24. NCCN Guidelines: Bladder Cancer, V1.2022. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/bladder.pdf;
  25. Powles T, et al., Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):244-258.
  26. Инструкция по применению медицинского препарата Тецентрик. https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.
  27. Powles T. et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):931-945. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00152-2. Epub 2021 May 26.
  28. Powles T. et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Dec;21(12):1574-1588. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6. Epub 2020 Sep 21. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):e5.
  29. Sharma P. et al. Nivolumab Alone and With Ipilimumab in Previously Treated Metastatic Urothelial Carcinoma: CheckMate 032 Nivolumab 1 mg/kg Plus Ipilimumab 3 mg/kg Expansion Cohort Results. J Clin Oncol. 2019 Jul 1;37(19):1608-1616. doi: 10.1200/JCO.19.00538. Epub 2019 May 17. Erratum in: J Clin Oncol. 2019 Aug 10;37(23):2094. PMID: 31100038.
  30. BajorinD.F. et al., Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021;384:2102-14. DOI: 10.1056/NEJMoa2034442
  31. Powles T. et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N. Engl. J. Med. 2020;383:1218–1230. doi: 10.1056/NEJMoa2002788.
  32. Powles T. et al., Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Long-term follow-upresults from the JAVELIN Bladder 100 trial. Abstract No. 487. Presented at the 2022 ASCO Genitourinary Cancers Symposium, February 17-19, 2022; San Francisco, CA; Hybrid. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 487) DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.487add





Ссылка на источник - РООУ