к.м.н., член Правления РООУ, старший научный сотрудник МНИОИ им. П. А. Герцена – филиала ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава РФ, г. Москва
Вопреки критериям исключения, пациентка с метастатическим поражением головного мозга начала получать комбинированную лекарственную терапию (авелумаб + акситиниб) в рамках клинического исследования Javelin Renal 101. О том, чем обернулось нарушение правил и какие извлечь из этого уроки – специально для РООУ.
Личный опыт Javelin
ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ был одним из основных участников исследования Javelin Renal 101 в РФ. Непосредственно в Московском научном исследовательском онкологическом институте им. П. А. Герцена комбинированную иммунотаргетную терапию авелумабом с акситинибом по поводу мПКР получили 11 человек.
Всем больным ранее выполнили нефрэктомию и у всех диагностировали светлоклеточный мПКР. Примечательно, что низкодифференцированные варианты (G3 и G4) мПКР были выявлены почти у половины больных, а саркоматоидный компонент в опухоли присутствовал у 18 % пациентов. К группе неблагоприятного прогноза по шкале IMDC относились 36 % пациентов. Более 60 % больных были с наличием метастазов в трех или четырех органах и системах: абсолютно у всех пациентов присутствовали метастатические очаги в легких, у одной больной – бессимптомный метастаз в головном мозге.
Контроль над заболеванием достигнут у 100 % пациентов, частичные ответы зарегистрированы у 63 % , стабилизацию опухолевого процесса у 36 % . Среднее уменьшение измеряемых очагов составило 65,2 % (35–87 %). При медиане наблюдения 33 мес. медиана ВБП составила 15 мес. Показательно, что среди пациентов, получивших вторую линию лечения после прогрессирования в исследовании Javelin Renal 101 (всего 6 чел.), медиана ВБП также оказалась высокой – 11 мес., что, вероятнее всего, связано с полученным хорошим ответом на первой линии терапии авелумабом с акситинибом.
Ошибка как везение
Под нашим наблюдением до сих пор находится женщина, которой на момент установления диагноза (в 2016 году) было 44 года. Тогда она обратилась в одну из московских клиник с жалобами на макрогематурию. При обследовании пациентке диагностировали опухоль левой почки до 8 см в диаметре, по поводу чего ей выполнили хирургическое лечение (лапароскопическая нефрэктомия слева с парааортальной лимфаденэктомией). По данным планового гистологического исследования верифицировали почечно-клеточный светлоклеточный рак G2 без признаков прорастания за пределы капсулы почки. Установлен клинический диагноз: рак левой почки II ст., pT2aN0M0.
Всего через 9 месяцев после проведенного хирургического лечения при контрольном обследовании у пациентки выявили прогрессирование с появлением метастазов в легких, лимфатических узлах средостения и надключичном лимфатическом узле, в связи с чем пациентка обратилась в Московский научный исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена. Согласно шкале MSKCC пациентка была отнесена к группе промежуточного прогноза, у нее был один неблагоприятный фактор – время от начала лечения до системной терапии менее 12 мес.
На тот момент шел набор в исследование Javelin Renal 101, и мы ее включили и начали комбинированную лекарственную терапию авелумабом с акситинибом. Таким образом, с июля 2017 года по настоящее время пациентка получает в течение 44 мес. лечение авелумабом с акситинибом с наилучшим ответом по шкале RECIST – частичный ответ. На момент включения в исследование метастаз в головной мозге пропустили и обнаружили его только при первом контрольном обследовании, когда пациентка уже получала терапию авелумабом в сочетании с акситинибом. Как и в большинстве клинических исследований, наличие интракраниального метастаза является критерием исключения в связи условно неблагоприятным прогнозом таких пациентов и невысокими показателями выживаемости с высоким риском специфических нежелательных явлений.
В связи с тем, что бессимптомный метастаз в головном мозге выявили уже в процессе лечения и зарегистрировали выраженный положительный ответ с полным исчезновением очага в головном мозге, после согласования с медицинским монитором было решено оставить пациентку в исследовании. Всего в исследование Javelin Renal 101 включили по 23 таких пациента в каждую из групп и зарегистрировали меньшую вероятность появления новых очагов в группе авелумаба с акситинибом по сравнению с сунитинибом.
В первый год лечения у пациентки зафиксировали ряд нежелательных явлений (диарея, снижение веса, стоматит, анемия, тошнота, кожный зуд, сыпь, колит и т. д.), но все – первой степени тяжести и поддающиеся нивелированию. Удивительно, но в течение всего четырех месяцев без подключения дополнительных методов воздействия на метастаз в головном мозге он полностью регрессировал.
Также зарегистрирована положительная динамика в отношении остальных очагов: в ходе лечения максимальное уменьшение измеряемых очагов составило 65 %. С ноября 2020 года в силу прогрессирования заболевания, связанного с увеличением измеряемых и неизмеряемых очагов в отсутствие появления новых очагов принято решение о повышении дозы акситиниба с 5 до 7 мг 2 р. в день, что дало положительный эффект уже через 3 мес. В настоящее время при очередном плановом обследовании мы зарегистрировали дальнейшее уменьшение размеров как измеряемых, так и неизмеряемых очагов.
К настоящему моменту пациентка получает терапию в течение 44 мес., а общая продолжительность жизни от установления диагноза рак почки составляет 55 мес.
Как отметил проф. Б. Я. Алексеев, несвоевременное выявление интракраниального метастаза стало фактором удачи для обсуждаемой пациентки. «На тот момент в рутинной практике не было даже комбинации ниволумаба с ипилимумабом, соответственно, пациентке могла бы быть назначена только таргетная терапия, которая, вероятнее всего, в данной ситуации оказалась бы малоэффективной», – отметил проф. Б. Я. Алексеев.
Также в ходе обсуждения был поднят вопрос о значении морфологического подтипа ПКР и ядерного полиморфизма (G) при выборе терапии. Проф. М. И. Волкова обратила внимание, что G4 – это фактически саркоматоидная дифференцировка. И пациенты с такими характеристиками опухоли являются весьма непростой с клинической точки зрения когортой больных. «Есть данные о большей эффективности иммунотерапии при G4, – подчеркнула проф. М. И. Волкова. – Для комбинации ипилимумаб + ниволумаб продемонстрировано преимущество в ОВ по сравнению с сунитинибом при саркоматоидном компоненте; при изучении комбинации пембролизумаб + акситиниб продемонстрировано преимущество в ВБП и тенденция к увеличению ОВ, поэтому, на мой взгляд, надо стремиться к назначению иммуноонкологической комбинации у этой категории больных».
Проф. Б. Я. Алексеев отметил, что исследования по применению ингибиторов иммунных контрольных точек и различных вариантов комбинированного лечения у пациентов с несветлоклеточным ПКР продолжаются. К настоящему моменту, по мнению проф. Б. Я. Алексеева, в случае наличия саркоматоидного компонента (G4) обоснованным будет назначение ингибиторов иммунных контрольных точек.